研发启示录！F-star旗下CD137/OX40双靶向激动剂

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追溯 · 01期

2020年12月3日，F-star Therapeutics宣布其FS120完成临床一期首例患者注射工作。
FS120为其首创的同时靶向CD137（4-1BB，TNFRSF9）和OX40（CD134，TNFRSF4）的双重激动剂，是一种四价双特异性抗体。

该1期试验将探索FS120在晚期癌症患者中的PK / PD。同时，FS120也将与PD-1单克隆抗体联合评估，有望早日验证其在特定肿瘤类型中的药效。

F-star具有独特双抗平台，其 mAb2是具有正常的IgG结构全长抗体，将Fc的C末端引入新的抗体结合位点，使之产生双特异性四价抗体。新的Fc结构域称为Fcab。

FS120作为双重激动剂，并不依赖Fc交联，而是依赖于CD137和OX40的双重结合。

这一设计，为后来的激动剂，或者双重激动剂提供了研发思路。增强了其在体内的安全性，最大限度地避免了系统性毒性问题。

同时，在没有TCR刺激的情况下，FS120在细胞因子释放实验中，不能诱导T细胞激活，与使用的两种阳性对照抗体不同，临床显示CD28抗体(TGN1412)和CD3抗体可诱导细胞因子风暴问题，大大增强了其安全窗口。

同时， FS120 surrogate在小鼠肿瘤模型中展现了明显的抗肿瘤活性。

与同型对照抗体相比，FS120 surrogate具有显著的抗肿瘤活性，并且观察到FS120 surrogate（Fc为LALA突变，无Fc受体结合功能）的抗肿瘤活性类似于FS120 surrogate WT IgG1变体（Fc未经LALA突变，仍有Fc功能）。图中显示两者抗肿瘤活性相差无几，但为排除多种变量因素，研究者采取Fc突变，以避免在体内的安全性隐患。

同时，FS120 surrogate治疗的小鼠在第60天没有肿瘤，再次接受CT26肿瘤挑战，没有肿瘤生长（图略），展现了非常不错抗肿瘤活性。

FS120 surrogate并不会引起肝组织炎症反应，表现了较好的安全性。

小结

FS120展现了不错的临床前药效，为激动剂的开发提供一定的思路，具有在冷肿瘤中展现良好活性的潜力。

CD137和OX40属于肿瘤坏死因子受体家族（“ TNFRSF”），在肿瘤中的活化的T细胞和NK细胞上广泛表达。许多靶向TNFRSF的抗体需要通过Fcγ受体（“FcγRs”）交联以显示活性，但是这种结合会限制其临床活性并导致明显的毒性。

FS120被设计为无FcγR结合功能，不依赖FcγR交联，而是通过双向结合交联来驱动强大的受体聚集，进而激活免疫细胞。FS120临床前数据表明，能够抑制肿瘤生长，促进CD4 ⁺和CD8 ⁺的激活和增殖，与PD-1单克隆抗体和化学疗法的能够产生明显的协同作用，期待它的临床表现。

参考文献：CD137/OX40 Bispecific Antibody Induces Potent Antitumor Activity that Is Dependent on Target Coengagement

专栏作者

追溯 || 抗体研发领域从业者。主要涉及抗体发现，擅长靶点研发策略分析。

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